Se convirtió en la tercera mujer más joven en ganar el torneo de Wimbledon y la segunda en la era Open, derrotando en la final a la dos veces ganadora del torneo Serena Williams y convirtiéndose en la primera jugadora rusa en ganarlo.

Defendió su título de Wimbledon y llegó a las semifinales pero perdió ante una rejuvenecida Venus Williams.

Sharápova participó en el Torneo de Roland Garros siendo eliminada en la cuarta ronda por Dinara Sáfina. Por segundo año consecutivo Sharápova fue eliminada en las semifinales de Wimbledon, perdiendo frente a la finalmente ganadora del torneo, la francesa Amelie Mauresmo.

Sharápova entró en el Abierto de Estados Unidos de 2006 como la tercera cabeza de serie y ganó en la final, venciendo a la belga Justine Henin, para ganar su segundo título de Grand Slam en solitario.

Acabo el año como número dos del mundo.

También en este año Sharápova crea la “Fundación María Sharápova”, que es un organismo caritativo, sin ánimo de lucro, dedicado a contribuir a que niños “en situación de riesgo”, de todas las edades, puedan cumplir sus sueños.

Durante todo el año solo conquistó un título de la WTA, debido a que sufrió una lesión en el hombro derecho y también a que se vio muy afectada por la enfermedad y posterior muerte de Jane, quien era la madre de su entrenador Michael Joyce, una persona que era muy cercana a María y a la cual ella quería mucho. Persona que murió en junio del año 2007, debido a un cáncer de ovarios.

Se trasladó a Australia para participar en el primer Grand Slam del año, y en la final venció a Ana Ivanovic consiguiendo su tercer Grand Slam y convirtiéndose en la primera jugadora rusa en ganar en Australia.